Aplicación de técnicas de Dinámica Molecular y Machine Learning al descubrimiento de fármacos

Abstract

El descubrimiento de fármacos todavía es un desafío por resolver en la actualidad a pesar de los grandes avances en medicina y tecnología debido a que hay un gran número de enfermedades sin tratamiento, un aumento en las patologías crónicas y el incremento de microorganismos multirresistentes. Este desafío se debe principalmente a que los mecanismos moleculares que regulan los sistemas que participan en las patologías son muy complejos. Además, actualmente hay librerías de millones de compuestos que son candidatos para tratar diversas patologías. Por todo ello, se necesita una técnica rápida y de bajo coste económico para poder priorizar los ligandos a testar. Las técnicas in silico permiten obtener candidatos con un gran potencial de una forma rápida. Las herramientas con mayor proyección actualmente en el descubrimiento de fármacos son las simulaciones de Dinámica Molecular y el Machine Learning.

El objetivo de esta tesis es mejorar la capacidad predictiva de los diferentes métodos in silico que hay en la actualidad, concretamente los métodos conocidos como CAR (Computación de Alto Rendimiento). Para ello, se han utilizado diversidad de técnicas computacionales, centradas en la Dinámica Molecular y el Machine Learning. Posteriormente, como objetivo adicional se busca la validación e implementación de dichas técnicas en el tratamiento de enfermedades como el cáncer o la diabetes.

Los software utilizados en esta tesis fueron Maestro-Desmond para realizar cálculos de Dinámica Molecular, SIBILA para generar modelos de Machine Learning, así como diversos software para cribado virtual basado tanto en la estructura como en los ligandos.

Se ha conseguido desarrollar un programa que permite ejecutar y analizar simulaciones de Dinámica Molecular de forma masiva. Este programa llamado TOLEDO (Throughput Optimization of Ligand-Protein systems Exploration through Dynamics simulation in Optimized HPC systems) ha sido utilizado para descubrir el mecanismo de actuación de proteínas como la rodopsina.

Este resultado junto con el uso de técnicas de cribado virtual y Machine Learning, permite concluir cómo se pueden seguir mejorando las técnicas CAR en diversos contextos tales como el cáncer, la resistencia a los antibióticos y la cicatrización. Además, se han ido desarrollando diversos protocolos que permiten optimizar la búsqueda de nuevos compuestos.