Enhancing Virtual Screening in Drug Discovery Through Consensus-Based Methods

Abstract

El desarrollo de nuevos fármacos es un proceso complejo y costoso donde resulta muy difícil identificar moléculas activas con un alto grado de confianza a partir de un vasto espacio químico. Las herramientas computacionales pueden ayudar a acelerar el proceso al permitir la exploración de grandes bibliotecas de compuestos a costes experimentales reducidos. Existen muchas estrategias computacionales diferentes, pero la eficacia de los métodos empleados puede variar considerablemente en distintos escenarios y objetivos. Una forma de mejorar esta coherencia es mediante estrategias de consenso, donde se combinan los resultados los diversos métodos. Esta tesis presenta dos nuevos métodos de consenso, uno basado en estructura y otro en ligandos, desarrollados para mejorar la identificación de aciertos mediante flujos de trabajo prácticos y reproducibles. En primer lugar, ESSENCE-Dock es un proceso de acoplamiento consensuado basado en estructura que combina los resultados de varios métodos de acoplamiento molecular. Mediante el consenso de las puntuaciones de acoplamiento, la similitud de pose y la flexibilidad del ligando, se ha demostrado que reduce los falsos positivos y mejora el enriquecimiento en la prueba de referencia DUD-E. En concreto, ESSENCE-Dock supera tanto a las herramientas de acoplamiento individuales como a los enfoques básicos de consenso en diversas dianas de varias familias de proteínas. El flujo de trabajo ha sido diseñado para funcionar eficientemente en entornos de computación de alto rendimiento y puede ejecutarse a través de una sencilla interfaz de línea de comandos. En segundo lugar, ConFiLiS (Consensus Fingerprints for Ligand-based Screening) es una herramienta de cribado virtual basada en ligandos que puede jerarquizar compuestos basándose en la similitud de múltiples huellas moleculares. Un ejemplo práctico de su eficacia es la identificación de la dimetoxicurcumina, un derivado metilado de la curcumina, como inhibidor de ABCC3. Se trata de una diana relevante en el cáncer de páncreas, ya que puede facilitar la resistencia a los fármacos contra la quimioterapia. Los ensayos celulares confirmaron su capacidad para reducir la viabilidad celular y la formación de colonias en líneas celulares de cáncer de páncreas, lo que confirma su potencial para actuar como agente quimiosensibilizador en este contexto. Por último, con el fin de proporcionar información sobre la fiabilidad de las bases de datos de código abierto, se estudió la variabilidad de los ensayos en la base de datos ChEMBL para facilitar el descubrimiento de fármacos y la quimioinformática basados en IA. Mediante la comparación de pares moleculares emparejados a través de ensayos para el mismo objetivo, se demostró que la comparación entre las diferencias de potencia entre los análogos del mismo ensayo son más robustas al ruido que la comparación directa de los valores absolutos de actividad entre estos mismos ensayos. En conjunto, estos avances demuestran cómo el desarrollo de herramientas computacionales, métodos de consenso y el tratamiento adecuado de la calidad de los datos, permiten mejorar notablemente la fiabilidad y el impacto de los flujos de trabajo de cribado virtual en el descubrimiento de fármacos.